抗排斥藥，長吃才能久安

　　回顧20世紀的醫(yī)學發(fā)展，器官移植絕對是最重大的進展之一。如今在治療一些終末期疾病時，器官移植已成為臨床醫(yī)生手中最后的“殺手锏”。受益于這項技術(shù)，許多生命垂危的患者有幸根治頑癥、實現(xiàn)長期生存，最終甚至可以像正常人一樣重返社會。

　　據(jù)統(tǒng)計，目前我國腎移植患者的10年存活率已經(jīng)超過60%，肝移植患者的5年存活率也已達到了50%。筆者近期采訪了中國最早開展腎移植的中心——北京友誼醫(yī)院腎移植中心，也是目前國內(nèi)最大的腎移植中心之一，中心主任為北京泌尿外科研究所學科帶頭人、友誼醫(yī)院泌尿外科主任田野教授。田教授指出，目前器官移植技術(shù)水平已日臻成熟，這是醫(yī)學基礎、臨床水平綜合發(fā)展的體現(xiàn)，其中免疫抑制技術(shù)的發(fā)展起到了至關(guān)重要的作用。

　　排斥反應有快有慢

　　如同一個國家必須擁有軍隊、警察一樣，我們體內(nèi)也有一套發(fā)達的免疫系統(tǒng)，只有當它運轉(zhuǎn)正常時，我們才能抵御外界病菌、病毒的入侵，才能清除體內(nèi)衰老或發(fā)生惡變的細胞。但是，由于免疫系統(tǒng)的工作原理就是“排除異己”，因此成了移植器官存活的“絆腳石”——除非來自同卵雙生的兄弟姐妹，否則他人的器官一旦植入我們的體內(nèi)，勢必成為免疫細胞“排斥”的目標。而這種排斥反應發(fā)動得有多快，損傷的程度有多嚴重，則在相當程度上取決于移植器官與我們的“親疏遠近”。

　　其中，最緊急、最猛烈的反應叫做“超急排斥”，一般發(fā)生在移植24小時內(nèi)。通常認為，此種排斥主要是由于ABO血型以及人類白細胞抗原(以下稱HLA)配型嚴重不合。由于目前尚無有效的治療手段，所以超急排斥一旦發(fā)生，終將導致移植失敗。

　　如果提供器官的供體和接受器官的受體ABO血型相合，HLA配型吻合程度也比較高，超急排斥通常不會發(fā)生，但移植后數(shù)天到數(shù)月內(nèi)，部分患者仍將面對另一類排斥反應，即急性排斥，屆時大量的免疫細胞仍會對移植器官“群起攻之”?！昂迷谕ㄟ^加大免疫抑制劑的用量，或加用作用更強的藥物，絕大多數(shù)急性排斥都會得到緩解，對移植器官今后的正常運轉(zhuǎn)影響也不大?！碧镆敖淌谡f道。

　　田野教授進一步指出，還有一種慢性排斥反應，通常在器官移植后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生，對于這類排斥反應，移植界目前還存有很多疑問，而相應的防治手段仍然是以免疫抑制劑為主。那么，當前的免疫抑制藥物怎樣使用，其功效又如何呢?

　　三箭齊發(fā)抑制免疫反應

　　“所謂免疫抑制劑，就是對免疫反應具有抑制作用的藥物，它能夠抑制免疫細胞(如T細胞和B細胞等)的增殖和功能。”田野教授介紹道，“為了實現(xiàn)對排斥反應的全面抑制，我們需要將現(xiàn)有的免疫抑制藥物組合起來使用，目前最常用的組合包括三類藥，我們形象地稱之為‘三箭齊發(fā)’?！?/p>

　　三支箭中，最古老的要數(shù)糖皮質(zhì)激素。作為一種非特異的免疫抑制劑，糖皮質(zhì)激素對免疫反應的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用。

　　第二支箭是鈣調(diào)素抑制劑，這類藥以環(huán)孢素A和他克莫司為代表，它們在抑制排斥反應的過程中，發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。環(huán)孢素A堪稱器官移植歷史上的里程碑，問世后曾使肝移植存活率從此前的30%提高到70%，其作用在于抑制細胞因子白介素—2的合成，而后者正是免疫細胞活化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

　　第三支箭用于臨床只有十多年，稱為霉酚酸類藥物，由于這類藥物肝腎毒性較小，相對比較安全，在抗排斥中的地位越來越重要。它們與環(huán)孢素A等藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，在劑量足夠的前提下，進一步強化抗免疫的效果。

　　“將上述三種藥物聯(lián)合使用，可以大大降低免疫排斥的風險，也使移植器官與受體的免疫系統(tǒng)在很長的時間里相安無事。可以說，經(jīng)過近半個世紀的發(fā)展，抗排斥藥物在有效性方面已經(jīng)非常過關(guān)了?！?/p>

　　幫助患者堅持服藥

　　盡管如此，臨床醫(yī)生卻仍有一些需要解決的“新問題”。上世紀70年代末，腎移植1年存活率達到50%已經(jīng)很了不起，如今有些患者在移植術(shù)后甚至活過了40年。如何長期地“壓制”住排斥反應，仍是個嚴峻的挑戰(zhàn)。事實上，僅是保證患者堅持服用就是個難題。2006年，我國實施了第一例換臉手術(shù)。有媒體報道該患者已于去年年末死亡，這與他未能堅持服用免疫抑制藥物有很大的關(guān)系。

　　臨床上，將患者遵照醫(yī)囑接受治療的程度稱為“依從性”。而對于長期服用抗排斥藥物的患者而言，影響其依從性的因素卻有很多。除了費用、不方便之外，副作用可謂是最重要的影響因素。

　　人們常說“是藥三分毒”。田野教授指出，盡管經(jīng)過多年的發(fā)展，抗排斥藥物不僅在有效性方面已經(jīng)相當成熟，而且副作用也已經(jīng)明顯降低，但后者仍會成為患者中斷治療的一大誘因，例如糖皮質(zhì)激素就可能引起代謝紊亂、高血糖、高血脂、高血壓。

　　即使在抗排斥藥物中相對比較安全的霉酚酸類藥物也有“瑕疵”，例如有些患者服藥后會出現(xiàn)腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀，少數(shù)患者在服藥期間甚至發(fā)生了嚴重的感染，一旦發(fā)生上述狀況，都會影響患者的依從性，造成霉酚酸藥物的減量或停用，失去了此類藥物對于移植器官的保護，最終影響到了藥物的療效。

　　為此，醫(yī)藥界努力開發(fā)新型的免疫抑制藥物將副作用降到最低。田野教授介紹，目前一種新型的“麥考酚鈉腸溶片”(商品名米芙/Myfortic)已經(jīng)獲得美國及歐洲FDA批準并正式上市，該藥在胃的酸性條件下不溶解，到達小腸后才釋放出活性成分麥考酚酸(MPA)，獨特的劑型優(yōu)勢減輕了胃腸道的不良反應，提高了藥物的耐受性及依從性，患者的減量及停藥現(xiàn)象較傳統(tǒng)的霉酚酸(嗎替麥考酚酸脂)顯著減少，保證了移植器官有足量的霉酚酸保護。另有臨床數(shù)據(jù)還發(fā)現(xiàn)，患者服藥期間的重癥感染發(fā)生率也顯著降低。

　　田野教授指出，在移植術(shù)后，只有長期規(guī)律服藥才能抑制住自身的排斥反應，正所謂長“吃”才能久安。在手術(shù)技術(shù)業(yè)已成熟、抗排斥藥物效果肯定的今天，如何提高患者的依從性，正成為關(guān)系患者長期生存的關(guān)鍵因素。

　　如何讓患者吃得起藥物，如何幫他們養(yǎng)成規(guī)律服藥的習慣，如何通過研發(fā)或改進藥物減少藥物的副作用，仍然是今后移植界關(guān)注的焦點。麥考酚鈉以獨特的腸溶劑型，提高了用藥的依從性及耐受性，保證了霉酚酸足夠的器官保護劑量，對幫助他們實現(xiàn)長期生存大有裨益。